Llegada a América

Almagro llegó al Nuevo Mundo el 30 de junio de 1514 en la expedición que envió Fernando el Católico al mando de Pedrarias Dávila. La expedición desembarcó en la ciudad de Santa María la Antigua del Darién.
Sobre Almagro no se tienen muchas noticias en este período, pero se sabe que acompañó a varios capitanes que salieron de la ciudad de Darién entre 1514 y mediados de 1515, aunque se mantuvo principalmente en la ciudad llegando a tener una encomienda, construyéndose una casa y dedicándose a la agricultura.
Desarrolló su primera acción conquistadora el 30 de noviembre de 1515, cuando partió de Darién al mando de 260 hombres, para fundar la villa de Acla, ubicada en el lugar del mismo nombre, pero tuvo que desistir de su empresa porque cayó enfermo y debió regresar a Darién, dejando la misión de completar su plan al licenciado Gaspar de Espinosa.
Espinosa decidió realizar una nueva expedición, partiendo en diciembre con 200 hombres, entre los que estaba Almagro ya recuperado, y Francisco Pizarro, quien por primera vez tenía el título de capitán. La expedición duró 14 meses, se encontró con el padre Hernando de Luque a quien ya conocía anteriormente. Aunque la famosa sociedad entre los tres no estaba aún realizada, ya se demostraban confianza y amistad.
Tomó parte en las incursiones, fundaciones y conquistas desarrolladas en el golfo de Panamá, participando nuevamente en una de las expediciones de Espinosa, que se transportaba en dos barcos de Balboa. Después permaneció en la ciudad Santa María la Antigua del Darién, ayudando a poblarla. Durante cuatro años no participó de nuevas expediciones, ocupando su tiempo en la administración de sus bienes y los de Pizarro.
Nació en esta época su hijo Diego de Almagro el Mozo, que tuvo con una india de la región llamada Ana Martínez.
Allí tiene noticias de un reino situado en el sur, llamado Pirú, que era el centro del Imperio inca. Francisco Pizarro propuso el reconocimiento de esas tierras y la conquista de sus riquezas. Sus dos primeras expediciones por esta zona, realizadas entre los años 1524-1525 y 1526-1528, revelaron las sorprendentes riquezas del Imperio inca en las tierras recién descubiertas.
En 1529 la Corona española autorizó a Pizarro la conquista y gobernación de Perú, que pasó a denominarse Nueva Castilla. Reunidos Almagro y Pizarro en 1532, iniciaron desde Cajamarca la conquista del territorio de los incas y, después de ejecutar al soberano Atahualpa, partieron hacia Cuzco. Ocupada esta ciudad en 1533, Almagro marchó a tomar posesión del litoral peruano y fundó la ciudad de Trujillo. En 1535 el emperador Carlos I recompensó a Almagro con la gobernación de Nueva Toledo, al sur de Perú, y el título de Adelantado de las tierras más allá del lago Titicaca, en los territorios del actual Chile.